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核心技术

    干细胞和细胞重编程领域的飞速发展以及细胞命运调控的新认识为解决再生医学的难题带来了新的希望。目前,通过“转基因”的诱导,体细胞可以被诱导发生重塑和逆转,重新回到生命的起点,成为iPS细胞,获得重新发育为几乎所有细胞类型的多能性,这一“体细胞重编程”技术已获得2012年的诺贝尔生理医学奖。随后,体细胞的重编程技术很快被推广到两种体细胞命运之间的转化,被称为细胞的谱系直接重编程或细胞的转分化。例如,通过导入一组发育相关转录因子,成纤维细胞可以被诱导成为心肌细胞、神经元等多种功能细胞类型。甚至这种可诱导的细胞命运重编程过程可以在体内原位实现,通过在动物模型损伤区域原位导入一组转录因子可以在消灭多余纤维细胞的同时补充组织器官中有功能的细胞,实现削弱组织纤维化(改善组织修复再生微环境)和诱导组织器官再生这“一举两得”的功能。

 

    昕瑞再生的创始人及首席科学家赵扬博士曾和合作者首次报道了完全“小分子”诱导的细胞命运重编程新技术(Hou et al, Science, 2013; Li et al, Cell Stem Cell, 2015; Zhao et al, Cell, 2015),证明体细胞重编程的诱导可以通过小分子化合物组合的方式来实现,而不依赖于外源转基因。这一研究成果获评2013年度中国科学“十大进展”,2013年度中国高校十大科技进展,及2015年度中国生命科学领域十大科技进展。小分子具有很多优点,例如非基因组整合、容易操作、免疫原性低、成本低、容易标准化等,因而也更有希望和前景应用于体内,实现基于体内原位重编程原理的再生医疗。目前,赵扬团队(北京大学分子医学研究所细胞重编程和再生医疗研究室)已在体内原位重编程领域建立了研究基础,并已取得一系列关键进展。

小分子组合实现肝脏细胞原位再生

    我国因肝炎或非酒精脂肪肝(NASH)等导致的肝病患者人数占全世界肝病总人数的55%,全国近1/4人口有一定程度肝脏纤维化,已经确诊的人数达7000万。一旦纤维化程度持续加重,将无法自发逆转,并发展成为肝硬化、肝脏衰竭、肝癌,直至死亡。每年新增重度肝纤维化和肝硬化患者约200万人,死亡人数达40万人。
    目前,已有报道通过转入一组转录因子可以将成纤维细胞诱导成为肝实质细胞,这一策略也已被证明可以用于小鼠体内原位,将肝病发展过程中的肌成纤维细胞诱导成为肝实质细胞,从而降低肝脏纤维化,改善肝脏微环境并提升肝脏功能。“昕瑞再生”目前已在这一领域建立研究基础,致力于利用小分子化合物诱导肌成纤维细胞成为肝实质细胞,并将其开发为逆转肝纤维化、治疗肝脏疾病的再生医疗药物。

参考文献


1、Yang Zhao .Chemically induced cell fate reprogramming and the acquisition of plasticity in somatic cells.Current Opinion in Chemical Biology, 2019, 51:146–153

 

2、Srivastava D , Dewitt N . In Vivo Cellular Reprogramming: The Next Generation[J]. Cell, 2016, 166(6):1386-1396.


3、Taguchi J , Yamada Y . In vivo reprogramming for tissue regeneration and organismal rejuvenation[J]. Current Opinion in Genetics & Development, 2017, 46:132-140.

4、Heinrich C , Spagnoli F M , Berninger B . In vivo reprogramming for tissue repair[J]. Nature Cell Biology, 2015, 17(3):204-211.

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